开发了优化的CRISPR平台，整合敲除、敲低和Perturb-seq多组学筛选方法，首次在患者来源细胞中直接解析癌症脆弱性和细胞异质性

基于CRISPR的功能基因组学用于解析原发性急性髓系白血病样本的治疗依赖性

发现RNASEK作为保守的核糖核酸酶可降解衰老相关环状RNA，揭示其在应激颗粒稳态和生物体长寿中的关键作用，建立环状RNA代谢与衰老的直接联系

核糖核酸酶κ通过防止应激颗粒中与年龄相关的环状RNA积累来促进长寿

开发circTargetMap计算框架实现全转录组环状RNA-靶标RNA互作映射，发现环状RNA通过碱基配对将mRNA隔离至P体实现翻译抑制，且该机制独立于miRNA，揭示环状RNA在疾病中的翻译调控新机制。

环状RNA-靶标RNA相互作用的全基因组映射揭示P体介导的翻译抑制

基于25种天然转录因子内在无序区域的突变分析，提出简单设计规则合成人工IDRs，发现疏水性氨基酸赋予活性、酸性氨基酸防止自抑制、亲水性氨基酸调节特异性这一功能调控机制。

工程化内在无序区域以引导基因组导航

通过冷冻电镜技术解析了E. faecalis Cas9-Csn2-Cas1-Cas2超级复合物的三维结构，揭示了Cas9在CRISPR-Cas系统中识别和捕获外源DNA的分子机制，阐明了间隔区获取的结构基础。

II-A型CRISPR-Cas系统中Cas9引导的间隔区获取的结构基础

通过冷冻电镜技术解析了Cas9-Cas1-Cas2-Csn2超级复合物的结构，揭示了Cas9与间隔区整合机制的功能耦合机制，并阐明了辅助蛋白Csn2在PAM识别和前间隔区选择中的多重作用。

CRISPR-Cas适应过程中Cas9介导的前间隔区选择的结构洞察

构建了跨器官和多时间点的内皮细胞基因表达比较图谱，揭示了不同胚胎器官间内皮细胞的转录组变异，并发现了调控器官特异性血管发育的新分子机制。

内皮细胞胚胎发育的单细胞时间序列图谱

开发了高通量扰动映射平台，揭示肿瘤抑制基因丢失与转移生态位的空间关联，发现LOXL2是调控免疫抑制性转移微环境的关键因子，其抑制可增强T细胞浸润和治疗效果。

CLIM-TIME识别T细胞治疗反应的转移性微环境调节因子

构建了跨衰老、疾病、性别和品系的全脑少突胶质细胞图谱，揭示髓鞘区域差异性；整合转录组和超微结构数据解析少突胶质细胞多样性形成机制。

全脑少突胶质细胞组织、生成及髓鞘损伤的映射

1. 发现E3泛素连接酶CRL5SOCS4通过泛素化调控tau蛋白稳态；2. 揭示CUL5表达水平与阿尔茨海默病患者抗逆性正相关；3. 首次证明线粒体电子传递链功能障碍会通过蛋白酶体途径干扰tau蛋白降解。

在iPSC衍生神经元中的CRISPR筛选揭示了tau蛋白稳态的原理

发现肝脏分泌的运动因子GPLD1通过修复血脑屏障完整性，靶向作用于脑内皮细胞上的GPI锚定蛋白，从而逆转衰老和阿尔茨海默病模型中的认知障碍，揭示了血管系统在神经退行性疾病中的关键调控作用。

肝脏运动因子通过血管系统逆转衰老和阿尔茨海默病相关的记忆丧失

发现高亲和力气味受体Or5v1/Olfr110能通过感知氧脂素信号促进肝脏脂肪燃烧和葡萄糖调控，并开发出可增强代谢效益的合成激动剂，为抗肥胖治疗提供新靶点。

鉴定Or5v1/Olfr110作为氧脂素受体和抗肥胖靶点

创新性揭示OR6A2受体通过可逆共价键识别醛类分子的机制，发现II类嗅觉受体保守的激活开关，并提出可应用于香料设计和炎症治疗的气味解码方法。

人类嗅觉受体OR6A2中气味分子可逆共价键连接的结构解码

发现阿扎那韦可作为家族A GPCRs的广谱正向变构调节剂，能够稳定独特的GPCR-G蛋白-β-arrestin超大复合物并介导持续信号传导，为GPCR信号调控机制研究提供新视角。

一种通用变构调节剂介导的GPCR-G蛋白-β-arrestin超大复合物

创新性地采用binder-first方法识别CARD9蛋白的可药物靶点，发现能抑制炎症信号的化合物，并通过体内外实验验证其抗炎效果，模拟了保护性CARD9基因变异的治疗机制。

人类遗传学指导发现具有抗炎活性的CARD9抑制剂

通过分析体细胞突变揭示衰老机制和疾病发生过程，为开发新疗法提供依据。

体细胞基因组学作为生物医学的发现引擎

开发了空间解析的体内CRISPR筛选平台CLIM-TIME，首次揭示肿瘤抑制基因丢失与转移性免疫结构及免疫治疗响应差异的关联机制

CLIM-TIME将遗传性癌症驱动因素与免疫景观联系起来

开发了选择性捕获含重氮基团化合物的新方法，发现病原菌合成重氮化合物的酶机制，为合成生物学提供新工具

寻找反应性代谢物揭示人类病原体中的异常化学反应

Evo2基因组语言模型能够生成短基因组序列，但需要进一步技术突破才能实现功能性合成基因组。

AI可以编写基因组——何时才能创造合成生命？

发现特殊σ因子与无核酸酶活性的Cas12f蛋白结合可构建新型RNA引导基因激活系统，突破传统CRISPR系统依赖固定启动子基序的限制。

异化CRISPR–Cas12f同源物驱动RNA引导的转录

发现热带低地昆虫耐热性受蛋白质结构基本属性限制，揭示了温度耐受性与蛋白质构象之间的分子机制，为理解气候变化下物种适应性提供新视角。

热带昆虫的有限耐热性及其基因组特征

通过冷冻电镜和高通量实验揭示DICER如何通过5′端结合口袋实现RNA的精确切割，阐明了小RNA生成的关键分子机制。

DICER切割保真度由5′端结合口袋调控

提出基于人工智能的Evo 2模型，利用9万亿DNA碱基对数据预测基因组功能特性，并为生物研究提供生成式建模工具，覆盖所有生命域的基因组设计。

跨所有生命域的基因组建模与设计：Evo 2的应用

创新点在于提出新兴科学方法（如高精度基因测序技术）可解决传统DNA分析无法区分同卵双胞胎的难题，为法医学鉴定提供新思路。

同卵双胞胎受审：DNA检测能否将他们区分开？

首次在活体人类中使用基因编辑猪肝作为临时生命支持方案，为器官移植争取时间

基因改造猪肝使人类存活至人体器官移植

开发了一种高效合成核苷类似物的统一平台，突破了传统单分子合成方法的局限性，显著拓展了核苷类似物的化学空间，为抗病毒和抗癌药物研发提供新途径。

用于核苷类似物合成的统一平台 | Science

通过构建Asgard古菌泛基因组的结构目录，发现大量真核生物特征蛋白，揭示古菌祖先可能具有类似真核细胞的复杂性，为理解真核生物起源提供新证据。

利用结构建模预测Asgard古菌中的真核细胞复杂性

通过改进的Bulk polyadenylation技术增强微生物RNA捕获效率，并结合商业空间转录组平台，首次实现宿主-微生物互作的高分辨率空间可视化。

空间转录组学以高分辨率绘制宿主-肠道微生物群生物地理图

发现USP7通过稳定FAN1促进DNA交联修复，抑制CAG重复序列扩展，为遗传性疾病的治疗提供新靶点。

USP7去泛素化酶稳定FAN1以支持DNA交联修复并抑制CAG重复序列扩展

创新点包括：1) 在metaMDBG基础上增加错误校正功能，开发出可扩展的宏基因组组装工具nanoMDBG；2) 在处理最新ONT长读长时表现出优于现有方法的性能，且结果与PacBio HiFi读数相当。

使用nanoMDBG从纳米孔读数中进行高质量宏基因组组装

揭示了CCDC6-RET融合蛋白的自激活机制，发现其活性同时依赖ATP和ADP，为癌症信号传导研究提供新视角

致癌性CCDC6-RET融合蛋白是一种双重ATP和ADP依赖的激酶

提出基于基因编辑结果特征而非技术手段的监管框架，主张以科学风险评估替代现有SDN分类体系，适应新型编辑技术的商业化需求并应对气候变化挑战。

重新评估定点核酸酶分类作为基因编辑植物产品监管依据的必要性

发现DGCR8通过结合富含转座子的mRNA解析内源性dsRNA结构，防止MDA5-MAVS通路触发IFN反应；揭示DGCR8表达异常与22q11.2缺失综合征中过度IFN反应的病理关联。

双链RNA结合蛋白DGCR8调控逆转座子驱动的干扰素反应激活

创新性地整合多物种、多细胞类型及人类跨年龄/疾病状态的高分辨率核小体图谱，揭示核小体间距与基因活性、癌症进展及衰老的关联规律，提出核小体间距作为细胞状态生物标志物的潜在价值。

不同细胞类型、疾病和年龄下的核小体间距

揭示NF-Y与p53转录因子之间的动态平衡如何调控细胞凋亡相关基因的表达，为理解肿瘤发生机制提供新视角。

关于‘NF-Y与p53的平衡调控促凋亡和抗凋亡转录反应’的编辑按

创新性提出利用crRNA支架二级结构作为可逆且可编程的构象开关，通过引入互补DNA阻断剂实现Cas12a活性的动态调控；开发了时间分辨和按需恢复的活性控制策略，显著提升单核苷酸变异（SNVs）区分能力，并兼容等温扩增检测体系。

crRNA支架重构调控CRISPR–Cas12a活性以提高性能

首次揭示ShosT通过PRPP结合诱导细胞死亡的毒性机制，发现ShosA作为DprA样蛋白通过ssDNA结合和RecA相互作用实现抗毒素功能，阐明噬菌体DNA触发ShosTA介导的abortive infection（Abi）的分子机制。

ShosTA系统介导抗噬菌体防御的分子机制

首次揭示Lmx1在无脊椎动物Ciona神经管闭合中的关键作用，发现其通过调控细胞间插和 zipper 前进机制影响神经管形态发生，并发现Pax3/7、ZicL和Nodal信号通路可能直接调控Lmx1转录，提示该调控机制在脊索动物中的进化保守性。

Lmx1在脊索动物神经管形态发生中的时间门控作用

首次通过单核RNA测序揭示颞叶癫痫中特定神经元亚群动态变化，发现具有独特转录特征的癫痫相关小胶质细胞（EAM），并解析其与齿状回细胞的相互作用网络，为癫痫发病机制提供新视角。

单核转录组学揭示细胞类型特异性重塑和癫痫相关的小胶质细胞

首次通过多模态技术（免疫组化、单核RNA测序、sf-CARS显微镜）系统解析钩束的分子细胞特征，发现抑郁症伴童年虐待组存在50个差异表达基因，揭示NECTIN3与MIR646的潜在调控关系，并发现年龄相关髓鞘化变化规律。

人类钩束的多模态表征

首次发现肝脏时钟控制的循环代谢物NaR通过调控未折叠蛋白反应（UPR）和预折叠复合物，实现昼夜节律代谢信号与脂肪细胞蛋白质稳态及分化的耦合，揭示时间依赖性代谢信号塑造组织特异性生理结果的新机制。

系统性昼夜节律烟酸核苷（NaR）信号通过预折叠复合物参与未折叠蛋白反应和脂肪生成

首次发现c-Fos作为关键宿主因子通过稳定病毒M2蛋白并促进自噬体积累形成正反馈循环，揭示了c-Fos-M2互作在流感病毒复制中的新机制，为抗病毒治疗提供潜在靶点。

c-Fos通过稳定M2蛋白并促进自噬体积累增强流感病毒复制

创新性地构建了可扩展的人类皮层类器官模型，揭示了辐射损伤的分子机制（包括神经干细胞耗竭、胶质化增强、炎症因子增加等），并验证了NSPP和 amisulpride两种缓解剂的治疗效果，为中枢神经辐射生物学研究和药物筛选提供了新平台。

人类皮层类器官中辐射诱导神经损伤及缓解的时间映射

首次通过单分子成像与CUT&Tag技术结合，揭示GATA2在红细胞分化早期存在短暂增强的染色质结合动态，发现其具有短时搜索结合和长时稳定结合两种模式，并鉴定出GATA2特异性占据的调控元件特征。

早期红细胞分化过程中GATA2染色质结合的短暂增强

发现K-Ras4B通过维持纤毛形成调控干细胞不对称分裂，揭示其在纤毛依赖性分化中的核心作用；首次证明K-Ras4B在纤毛内的信号活性，并建立其与心脏发育的联系。

K-Ras通过初级纤毛控制不对称细胞分裂

首次揭示植物受体激酶复合物在质膜纳米尺度的动态组织规律，发现配体结合受体与共受体通过纳米域相互作用实现信号传递，提出配体诱导的受体复合物形成是基于纳米尺度空间定位的确定性过程。

拟南芥富含亮氨酸重复序列受体激酶复合物的质膜纳米尺度动态

发现了GAPsec作为调控Rab5活性的新GAP蛋白，揭示其在内体成熟过程中的关键作用

内体成熟由三聚体Bulli-Mon1-Ccz1 GEF7复合物和Rab5-GTP酶激活蛋白GAPsec调控

创新性地证明网格蛋白可独立驱动膜分裂，发现晶格机械特性（而非蛋白密度）决定其膜重塑能力，揭示适配器蛋白通过调节晶格力学增强或抑制分裂，阐明钙离子调控内吞坑动力学的机制。

网格蛋白是膜分裂的内在驱动因素

开发了一种模块化蛋白质梯度作为跨平台FRET标准化基准，通过工程化TPR基序和自标记酶实现跨表达系统（哺乳动物/细菌）和标记策略（自标记酶/点击化学）的FRET效率一致性，并提供可预测校准曲线实现不同FRET技术（smFRET/FLIM-FRET等）的数据互操作性

一种用于标准化多种FRET实验的通用蛋白质梯度

创新性地应用蛋白质语言模型挖掘进化距离较远的抗菌肽，通过高置信度筛选获得具有强效抗菌活性的分子，并在小鼠感染模型中验证其治疗效果。

利用蛋白质语言模型发现进化上遥远且高效的抗菌肽

创新性地整合高通量低输入定量瓜氨酸化组分析与深度学习技术，揭示瓜氨酸化组特征与类风湿关节炎严重程度的关联，并发现可作为治疗分层标志物的瓜氨酸化肽段自身抗原。

低输入深度学习平台用于瓜氨酸化肽段鉴定、自身抗原发现及类风湿关节炎治疗分层

提出基于空间组学数据整合的进化历史重建方法，揭示物种演化过程中基因功能空间分布的动态规律

解析进化历史的神秘空间

开发了适用于大规模生物库的稀有变异关联检验方法，解决了现有方法在时间至事件表型分析中的局限性，实现了准确性和可扩展性的平衡。

可扩展且准确的全基因组测序时间至事件分析中的稀有变异关联检验方法

发现GET通路因子在进化过程中被改造为PEX38蛋白，揭示了寄生虫中过氧化物酶体生物合成的新型进化机制，并阐明了该蛋白在寄生虫生存中的关键作用。

残留的GET通路因子进化重塑为PEX38，一种必需的过氧化物酶

首次揭示Rabankyrin-5通过调控内体融合过程，为HPV病毒提供关键的细胞内运输通道，阐明病毒劫持宿主内体网络的新机制

Rab5效应蛋白Rabankyrin-5介导人乳头瘤病毒早期进入过程中的内体融合与转运

该研究揭示了从原始肽到DNA形成的催化反应路径，提出RNA分子可能作为关键催化剂推动生命起源过程，为理解无机到有机物质的转化机制提供了新视角。

从肽到DNA：所有必要步骤均可被催化

发现程序性减数分裂错误机制如何调控家蚕产生两种功能分化精子（含DNA的可育精子和不含DNA的不可育精子），揭示了昆虫生殖细胞生成的新型分子调控模式。

程序性减数分裂错误促进家蚕二元精子生成

通过CRISPR筛选技术发现NLRX1在调控线粒体通透性转换中的关键作用，为线粒体相关疾病治疗提供了新靶点

表型CRISPR筛选鉴定NLRX1是人类线粒体通透性转换的关键激活因子

首次揭示TDP-43蛋白通过调控neurexin 1 mRNA稳定性参与髓鞘形成的分子机制，为理解TDP-43相关神经退行性疾病的病理生理提供了新视角。

神经元TDP-43通过稳定neurexin 1 mRNA调节髓鞘形成

发现核膜蛋白NEMP1通过与Nesprin形成复合物，在机械转导过程中发挥关键作用，揭示了细胞感知和响应基质力学信号的新机制。

Nemp1–Nesprin复合物介导细胞对基质力学的响应

创新性地模仿绿色荧光蛋白的纳米限制策略，通过可编程DNA框架结构实现荧光分子的定向封装，显著提升超分辨率成像的稳定性和抗活性氧能力。

抗活性氧超稳定超分辨率DNA框架点

创新性整合多区域全基因组和RNA测序技术，系统解析胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）向侵袭性胰腺导管腺癌（PDAC）恶性转化过程中的肿瘤异质性及克隆进化轨迹。

克隆进化分析揭示胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤恶性转化的模式

创新性地利用顺式富马酰氨基霉素衍生物探针，发现抑制Mrt4-rRNA相互作用可作为针对耐药真菌的新治疗靶点，为抗真菌药物开发提供全新策略。

基于富马酰氨基霉素衍生物抑制Mrt4与rRNA相互作用的抗真菌策略

开发了特异性识别去磷酸辅酶A（dpCoA）帽RNA的酶，首次实现细胞内dpCoA-RNA的定量分析，并通过转录组测序揭示其动态分布和可翻译特性，为RNA生物学功能研究提供新视角。

定量和转录组分析揭示丰富、动态且可翻译的去磷酸辅酶A帽RNA

首次发现人类INO80复合物能高效滑动六聚体，揭示其通过拓扑感知机制区分不同染色质结构，阐明Snf2 ATP酶结合入口DNA位置及IES2亚基对酸性斑块的识别差异，为染色质重塑提供结构与机制新见解。

人类INO80复合物对核小体和六聚体的识别与重塑

创新性地将MyD88激活域整合到嵌合抗原受体巨噬细胞中，通过靶向间皮素实现对肺癌脑转移的精准吞噬清除，为免疫治疗提供了新型工程化巨噬细胞方案。

MyD88介导的嵌合抗原受体巨噬细胞通过靶向特异性吞噬作用抑制脑转移

该研究揭示了BCDX2–CX3和DX2–CX3复合物在RAD51丝状结构组装和稳定中的关键作用，为理解DNA修复机制提供了新视角。

BCDX2–CX3和DX2–CX3复合物组装并稳定RAD51丝状结构

通过整合37个基因组和140多个表型特征，揭示木霉真菌的基因组特征与其生态适应性及生活方式多样性的关联，为可持续农业提供理论支持。

表型基因组学揭示木霉真菌的生态与进化及其在可持续农业中的应用

开发基于DNA纳米结构的纳米陷阱技术，首次实现亚细胞器内去甲肾上腺素动态的快速选择性成像与量化，揭示创伤性脑损伤中内质网去甲肾上腺素爆发与神经元死亡的关联机制。

化学遗传学DNA纳米陷阱用于亚细胞器去甲肾上腺素的定位

创新性地整合血浆蛋白质组学数据与机器学习算法，开发出可预测乙型肝炎病毒相关肝衰竭患者继发感染风险的模型，为临床早期干预提供新工具。

基于蛋白质组学的机器学习模型预测乙型肝炎病毒相关肝衰竭的继发感染

开发了基于CRISPR碱基编辑和高通量测序的端到端框架，首次实现单核苷酸分辨率的调控元件定位，发现增强子突变与CD19表达调控及CAR-T疗法耐药性的关联。

通过铺砌式碱基编辑的等位基因读取实现调控元件的核苷酸分辨率映射

开发长读长DNA测序技术，揭示染色体重排由微同源介导的断裂诱导复制机制在有丝分裂中产生

有丝分裂微同源介导的断裂诱导复制促进染色体重排

首次揭示激酶融合蛋白作为植物免疫受体的新功能，阐明其作为复杂传感器的分子机制，并提出通过工程化改造实现谷物广谱抗病性的应用前景。

激酶融合蛋白在谷物免疫中的新兴作用

开发了基于CRISPR–Cas9的高效基因编辑方法，可应用于造礁珊瑚不同生命周期阶段的基因功能研究，突破了传统珊瑚遗传操作的技术瓶颈。

使用CRISPR–Cas9在造礁珊瑚中进行高效的基因组编辑

开发了首个适用于野外环境的完整反向遗传学技术流程，可系统研究造礁珊瑚基因功能，为珊瑚适应性机制研究提供新工具。

珊瑚功能基因组学的新纪元

创新性开发了基于光学测序仪的自动化高通量筛选平台，通过修改测序仪软件实现测序后自动荧光检测，将传统SELEX方法的适配体筛选周期从12轮缩短至3-5轮，且显著提升亲和力；拓展了SELEX技术的应用范围至小分子到全细胞的检测。

利用常见光学下一代测序仪进行DNA适配体的自动化高通量筛选

发现Xbp1与DOM-A复合物存在双向调控关系：Xbp1通过两种模式结合染色质（1）招募DOM-A至UPR相关基因启动子激活转录，（2）在缺乏Xbp1识别位点的DOM-A结合位点形成反向靶向；揭示DOM-A通过稳定Xbp1蛋白水平调控UPR与细胞增殖的整合机制。

果蝇中未折叠蛋白反应调节因子Xbp1与DOM-A核小体重塑器的相互靶向

首次发现DAXX在精子发生中通过表观遗传机制（H3K9me3和DNA甲基化）抑制年轻LINE1和ERV的激活，揭示其作为精子生成新调控因子的功能。

DAXX在小鼠精子发生过程中调控LINE1的沉默

通过解耦crRNA的双重功能（目标识别与切割活性），实现诊断系统中靶标编程与切割效率的独立调控，无需修改crRNA序列即可适配不同等温扩增条件，突破传统CRISPR诊断的靶标序列限制。

crRNA功能解耦实现可定制的CRISPR诊断技术

首次发现FUS蛋白能特异性结合m1A和m6A修饰的RNA，揭示RNA甲基化修饰通过改变FUS亚细胞定位和动态性参与神经退行性疾病的分子机制，并提出靶向FUS-甲基腺苷相互作用的治疗策略。

FUS是一种N1-和N6-甲基腺苷结合蛋白

1. 发现硫代磷酸盐修饰可通过疏水锚定调控Cas酶构象；2. 提出分散式PS修饰设计策略，构建SACA自催化系统；3. 实现无需外源酶的指数级扩增（灵敏度提升5-10万倍）；4. 开发适用于HPV mRNA原位成像的新型探针体系。

定制的硫代磷酸盐协调器实现CRISPR/Cas原位扩增

首次揭示咖啡因通过直接结合XRCC4并破坏其与DNA连接酶IV的相互作用来抑制NHEJ机制；发现Thr133位点在咖啡因抑制NHEJ中的关键作用；证明咖啡因对野生型细胞的杀伤效应强于连接酶IV缺陷细胞。

咖啡因通过损害连接酶IV/XRCC4功能抑制非同源末端连接

发现HPF1通过调节PARP1/PARP2的PARylation活性，影响FUS相关DNA富集结构的形成；揭示PARP2的PARylation独立于PARP1即可形成结构，且HPF1对PARP1/PARP2具有差异性调控作用；发现HPF1促进FUS异型PARylation并抑制凝聚体组装的新机制。

HPF1通过PARP1和PARP2在受损DNA上的激活调控FUS依赖性结构的形成

发现Tmn蛋白通过质壁分离机制阻断噬菌体复制，同时激活其他防御系统（如Gabija和Septu type I）形成协同免疫；揭示Tmn形成独特的十聚体膜复合物结构，其胞质臂结构域决定特异性识别能力。

Tmn通过质壁分离阻断噬菌体传播并触发协同防御反应

创新性地构建了从湿实验到基因组学的跨学科工作流程，首次在德国东北部四座污水处理厂的原始进水样本中系统验证了碳青霉烯酶产生肺炎克雷伯菌（CP-KP）的流行情况，并通过全基因组测序揭示了其基因组特征与耐药基因分布规律。

跨学科协作推动基于废水的抗微生物药物耐药性监测：碳青霉烯酶产生肺炎克雷伯菌的频率、局部动态及基因组特征

首次发现KBTBD4突变通过CRL3KBTBD4介导的孤儿质量控制机制靶向PP2A-A降解，揭示了KBTBD4突变导致双重表型（转录抑制因子异常降解+PP2A质量控制丧失）的分子机制，阐明了PP2A-A在肿瘤相关信号通路中的关键调控作用。

髓母细胞瘤相关KBTBD4突变破坏PP2A-A孤儿质量控制机制

首次通过单细胞RNA测序揭示吡非尼酮和尼替丁布对肺泡II型细胞分化状态的差异化调控机制，发现尼替丁布可维持AT2细胞表型并作用于TGFβ通路上游

尼替丁布和吡非尼酮影响人类肺泡II型细胞的生长和分化

通过将HaloTag变体与纳米抗体结合，开发出新型免疫荧光试剂，利用荧光寿命与光谱编码的双重维度实现单次采集最多8个靶标的多重成像，且兼容STED显微镜和荧光蛋白，显著提升成像通量和适用性。

配备HaloTag变体的纳米抗体实现快速简便的一步法免疫荧光寿命多重成像

发现Ers1（酵母中胱氨酸转运蛋白同源物）定位于早期内分泌途径并参与氧化还原稳态，揭示其与Fe-S簇结合蛋白的遗传互作；发现胱氨酸的非溶酶体剪接异构体cystinosin-LKG可功能替代Ers1，阐明Cystinosin/Ers1在早期内分泌途径中的保守作用机制。

Cystinosin/Ers1在早期内分泌途径氧化还原稳态中的功能

首次通过全基因组CRISPR激活筛选系统性识别PrPC丰度的遗传调节因子，结合TR-FRET定量技术和大规模验证，建立公开的PrPC调控基因数据库，为膜蛋白运输和朊病毒生物学研究提供新资源。

全基因组阵列式CRISPR激活筛选朊病毒蛋白调节因子

首次发现Achromobacter pulmonis ss21具有高效Mn(II)氧化能力（98.82%），结合转录组与代谢组分析揭示了直接氧化相关基因（多铜氧化酶、硫氧还蛋白等）和间接氧化相关代谢物（L-酪氨酸、FAD等）的分子机制，为高锰污染环境的生物修复提供理论支持。

Achromobacter pulmonis ss21中Mn(II)氧化的多组学景观：从多铜氧化酶到代谢支持电子传递

开发了基于HCoV-OC43的稳定亚基因组报告病毒，通过优化TRS序列实现无损的荧光标记；建立了高效的反向遗传系统和高滴度病毒制备方案；首次揭示感染细胞与旁观者细胞存在差异化的转录应答特征（炎症反应为主 vs 细胞间通讯激活）。

一种稳定的亚基因组报告冠状病毒能够实现旁观者细胞的转录组分析

系统揭示了3'/5'单细胞测序协议间差异的基因特征，发现仅少数基因存在协议偏差；提出通过剔除偏差基因而非强制归一化实现跨协议数据整合的新策略；验证了主流归一化方法在特定场景下的局限性。

表征和缓解3'和5'单细胞RNA测序中协议依赖的基因表达偏差

创新性提出异时数据（heterochronous data）的无限位点理论，发现内部节点年龄的不确定性与校准点距离相关而非绝对年龄；揭示病毒等微生物数据集因信息量不足无法达到无限位点行为，为分子钟推断的理论极限提供统计框架。

贝叶斯估计在可测量进化种群中分化时间的局限性

首次系统评估25种长读长分型工具的准确性与实用性，采用多策略验证（HPRC组装一致性、孟德尔一致性、工具间一致性、分子方法敏感性），揭示长度准确度与序列级准确度的差异，并提供实际应用中的工具选择指南。

纳米孔长读长基因组中串联重复分型方法的全面评估

创新性地采用系统级方法解析O-GlcNAc转移酶的底物及其相互作用蛋白网络，揭示O-GlcNA糖基化修饰与细胞信号网络的协调调控机制，为理解复杂细胞过程提供新视角。

破解O-GlcNA糖基化网络的密码

首次通过氢/氘交换质谱与溶液核磁共振联用技术，揭示了Bpa的组装动态及其与底物的相互作用机制，填补了该蛋白结构异质性研究的空白。

细菌蛋白酶体激活剂Bpa的结构异质性及底物结合机制

创新性提出半舱FRAP实验方法用于螺旋细菌蛋白质扩散研究，建立扩散系数与荧光恢复时间的定量关系模型，并首次在螺旋菌中实现mNeonGreen荧光蛋白扩散系数的定量测量。

实验与模拟FRAP用于螺旋细胞中蛋白质扩散的定量测定

首次揭示TcmN通过配体门控呼吸机制调节腔体体积和形状，平衡催化效率与防止聚集；结合多种技术（NMR、分子动力学模拟等）系统解析配体互作如何调控构象平衡，为聚酮类生物合成工程提供分子机制指导。

构象变化在TcmN芳香酶/环化酶聚酮类生物合成中的作用

创新点包括：1）提出自监督预训练框架，结合高斯混合模型表示单分子点云；2）两阶段优化策略与动态模板更新提升鲁棒性；3）引入聚类误差度量评估融合质量；4）在稀疏标记、大角度旋转等挑战条件下实现纳米级（~1.6nm）分辨率，较现有方法加速100倍以上。

📄 原文题目

🔗 原文链接

💡 AI 核心解读

📝 英文原版摘要